秦王政十七年，正当秦军灭韩时，赵国遇到严重旱灾，国内缺粮，人心浮动。秦在稳定占领区形势，将韩地改建为颍川郡后，立即转用兵力于赵，于秦王政十八年派军乘赵大饥之机从两个方向对赵国发动进攻。王翦率上地（今陕西北部）兵，羌瘣率羌兵出井陉（今河北井陉西）；杨端和率河内（今河南新乡一带）兵，分由南北夹击邯郸。赵王派李牧和司马尚率军抵抗。李牧仍采用筑垒固守，避免仓促决战的方针。秦军屡攻不胜，形成相持。
王翦利用赵王迁庸碌无知、其宠臣郭开贪财好利和嫉贤妒能的弱点，使用反间计。一方面停止进攻，保持对峙，派使者去赵营见李牧谈和，一方面派间谍携重金潜入赵都，贿买郭开，散布流言，诬告李牧私自与秦讲和，相约在破赵后分地代郡。赵王迁听信谗言，遂命赵葱和颜聚代替李牧、司马尚为将。李牧拒不受命，被赵王杀死。李牧治军有方，爱护部属，在边防与官兵共同生活、战斗多年，颇得士心，被杀后军心涣散，部队解体。
秦王政十九年（前228）三月，王翦军乘势猛攻，一举击败赵军，杀赵葱，占东阳（太行山以东）。颜聚惧逃。十月，王翦、羌瘣军攻破邯郸，俘虏赵王迁。赵公子嘉带领宗族数百人逃代（今河北蔚县四北），自立为王。但此时赵国已名存实亡，秦于赵地设邯郸郡。
代地赵军与燕军联合驻上谷易水（今河北怀来西北），企图阻止秦军继续北进。二十一年（前227）又为秦军击败。至二十五年（前222），王翦之子名将王贲率军在攻灭燕赵残余势力后，破代，俘代王嘉。赵彻底灭亡。